Совместное применение метформина и интраназального инсулина нормализует чувствительность к глюкозе и гормональный статус у крыс с диабетом 2 типа
DOI:
https://doi.org/10.33910/2687-1270-2021-2-4-399-411Ключевые слова:
интраназальный инсулин, метформин, сахарный диабет, инсулин, глюкагоноподобный пептид-1, лептин, тиреоидные гормоны, толерантность к глюкозеАннотация
Метформин, препарат первой линии выбора при лечении сахарного диабета 2 типа (СД2), действуя как на периферические ткани, так и на различные области мозга, восстанавливает метаболические и гормональные показатели. Интраназально вводимый инсулин (ИИ), попадая в мозг, нормализует ослабленную при СД2 инсулиновую сигнализацию в ЦНС, в том числе в гипоталамусе, и тем самым улучшает центральную регуляцию метаболизма, пищевого поведения и функций эндокринной системы. Нами высказано предположение, что при совместном использовании метформина и ИИ будет наблюдаться усиление их восстанавливающего эффекта на метаболические и гормональные показатели при СД2. Целью работы было изучить влияние лечения самцов крыс с СД2, вызванным высококалорийной диетой и низкой дозой стрептозотоцина, с помощью метформина (4 недели, 100 мг/кг/сутки) и ИИ (4 недели, 0,5 МЕ/крысу/сутки), по отдельности и совместно, на чувствительность к глюкозе, уровни инсулина, лептина, глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), тиреоидных гормонов и тестостерона. Монотерапия метформином улучшала глюкозный гомеостаз, нормализовала базальные и стимулированные глюкозой уровни инсулина, лептина и ГПП-1. Совместное применение метформина с ИИ усиливало восстанавливающие эффекты метформина на чувствительность тканей к инсулину и уровни лептина. Метформин и ИИ нормализовали уровни тиреоидных гормонов и тестостерона, а их совместное применение вызывало активацию тиреоидной системы, о чем свидетельствует повышение уровней тиреоидных гормонов. Полученные нами данные указывают на перспективы комбинированного применения метформина и ИИ для улучшения метаболических и гормональных показателей, а также тиреоидного и андрогенного статуса у пациентов с СД2.
Библиографические ссылки
Annie, L., Jeremy, M., Gurusubramanian, G. et al. (2020) Effect of metformin on testicular expression and localization of leptin receptor and levels of leptin in the diabetic mice. Molecular Reproduction Development, vol. 87, no. 5, pp. 620–629. https://doi.org/10.1002/mrd.23342 (In English)
Badenes, R., Qeva, E., Giordano, G. et al. (2021) Intranasal insulin administration to prevent delayed neurocognitive recovery and postoperative neurocognitive disorder: A narrative review. International Journal of Environmental Research and Public Health, vol. 18, no. 5, article 2681. https://doi.org/10.3390/ijerph18052681 (In English)
Baker, C., Retzik-Stahr, C., Singh, V. et al. (2021) Should metformin remain the first-line therapy for treatment of type 2 diabetes? Therapeutic Advances Endocrinology and Metabolism, vol. 12, pp. 1–13. https://doi.org/10.1177%2F2042018820980225 (In English)
Banks, W. A. (2020) The blood-brain barrier interface in diabetes mellitus: Dysfunctions, mechanisms and approaches to treatment. Current Pharmaceutical Design, vol. 26, no. 13, pp. 1438–1447. https://doi.org/10.2174/138161 2826666200325110014 (In English)
Bhattamisra, S. K., Shin, L. Y., Saad, H. I. B. M. et al. (2020) Interlink between insulin resistance and neurodegeneration with an update on current therapeutic approaches. CNS & Neurological Disorders Drug Targets, vol. 19, no. 3, pp. 174–183. https://doi.org/10.2174/1871527319666200518102130 (In English)
Boucsein, A., Kamstra, K., Tups, A. (2021) Central signalling cross-talk between insulin and leptin in glucose and energy homeostasis. Journal of Neuroendocrinology, vol. 33, no. 4, article e12944. https://doi.org/10.1111/ jne.12944 (In English)
Carvalheira, J. B. C, Torsoni, M. A., Ueno, M. et al. (2005) Cross-talk between the insulin and leptin signaling systems in rat hypothalamus. Obesity Research, vol. 13, no. 1, pp. 48–57. https://doi.org/10.1038/oby.2005.7 (In English)
Costanzo, P. R., Knoblovits, P. (2016) Male gonadal axis function in patients with type 2 diabetes. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation, vol. 26, no. 2, pp. 129–134. https://doi.org/10.1515/hmbci-2016-0014 (In English)
Derkach, K. V., Bakhtyukov, A. A., Romanova, I. V. et al. (2020a) The effect of metformin treatment on the basal and gonadotropin-stimulated steroidogenesis in male rats with type 2 diabetes mellitus. Andrologia, vol. 52, no. 11, article e13816. https://doi.org/10.1111/and.13816 (In English)
Derkach, K. V., Bogush, I. V., Berstein, L. M., Shpakov, A. O. (2015) The influence of intranasal insulin on hypothalamic-pituitary-thyroid axis in normal and diabetic rats. Hormone and Metabolic Research, vol. 47, no. 12, pp. 916–924. https://doi.org/10.1055/s-0035-1547236 (In English)
Derkach, K. V., Bondareva, V. M., Shpakov, A. O. (2018) Coadministration of intranasally delivered insulin and proinsulin C-peptide to rats with the types 1 and 2 diabetes mellitus restores their metabolic parameters. Advances in Gerontology, vol. 8, no. 2, pp. 140–146. https://doi.org/10.1134/S2079057018020030 (In English)
Derkach, K., Zakharova, I., Zorina, I. et al. (2019) The evidence of metabolic-improving effect of metformin in Ay/a mice with genetically-induced melanocortin obesity and the contribution of hypothalamic mechanisms to this effect. PLoS One, vol. 14, no. 3, article e0213779. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213779 (In English)
Derkach, K. V., Zorina, I. I., Zakharova, I. O. et al. (2020b) The influence of intranasally administered insulin and C-peptide on AMP-activated protein kinase activity, mitochondrial dynamics and apoptosis markers in the hypothalamus of rats with streptozotocin-induced diabetes. Journal of Evolutional Biochemistry and Physiology, vol. 56, no. 3, pp. 207–217. https://doi.org/10.1134/S0022093020030035 (In English)
Fadden, E. J., Longley, C., Mahambrey, T. (2021) Metformin-associated lactic acidosis. BMJ Case Reports, vol. 14, no. 7, article e239154. https://doi.org/10.1136/bcr-2020-239154 (In English)
Ha, J., Sherman, A. (2020) Type 2 diabetes: One disease, many pathways. American Journal of Physiology. Endocrinology and Metabolism, vol. 319, no. 2, pp. E410–E426. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00512.2019 (In English)
Hallschmid, M. (2021) Intranasal insulin for Alzheimer’s Disease. CNS Drugs, vol. 35, pp. 21-37. https://doi.org/10.1007/s40263-020-00781-x (In English)
Hamed, E. A., Zakary, M. M., Ahmed, N. S., Gamal, R. M. (2011) Circulating leptin and insulin in obese patients with and without type 2 diabetes mellitus: Relation to ghrelin and oxidative stress. Diabetes Research and Clinical Practice, vol. 94, no. 3, pp. 434–441. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2011.08.023 (In English)
He, Z., Yin, G., Li, Q. Q. et al. (2021) Diabetes mellitus causes male reproductive dysfunction: A review of the evidence and mechanisms. In Vivo, vol. 35, no. 5, pp. 2503–2511. https://doi.org/10.21873/invivo.12531 (In English)
Heni, M., Wagner, R., Kullmann, S. et al. (2014) Central insulin administration improves whole-body insulin sensitivity via hypothalamus and parasympathetic outputs in men. Diabetes, vol. 63, no. 12, pp. 4083–4088. https://doi.org/10.2337/db14-0477 (In English)
Heni, M., Wagner, R., Willmann, C. et al. (2020) Insulin action in the hypothalamus increases second-phase insulin secretion in humans. Neuroendocrinology, vol. 110, no. 11–12, pp. 929–937. https://doi.org/10.1159/000504551 (In English)
Kalra, S., Aggarwal, S., Khandelwal, D. (2019) Thyroid dysfunction and type 2 diabetes mellitus: Screening strategies and implications for management. Diabetes Therapy, vol. 10, no. 6, pp. 2035–2044. https://doi.org/10.1007/s13300-019-00700-4 (In English)
Kwon, O., Kim, K. W., Kim, M. S. (2016) Leptin signalling pathways in hypothalamic neurons. Cellular and Molecular Life Science, vol. 73, no. 7, pp. 1457–1477. https://doi.org/10.1007/s00018-016-2133-1 (In English)
Leisegang, K., Sengupta, P., Agarwal, A., Henkel, R. (2021) Obesity and male infertility: Mechanisms and management. Andrologia, vol. 53, no. 1, article e13617. https://doi.org/10.1111/and.13617 (In English)
Nna, V. U., Bakar, A. B. A., Ahmad, A., Mohamed, M. (2019) Down-regulation of steroidogenesis-related genes and its accompanying fertility decline in streptozotocin-induced diabetic male rats: ameliorative effect of metformin. Andrology, vol. 7, no. 1, pp. 110–123. https://doi.org/10.1111/andr.12567 (In English)
Rajjoub Al-Mahdi, E. A., Barrios, V., Zamorano, J. L. (2021) Metformin in the era of new antidiabetics. Future Cardiology, vol. 17, no. 3, pp. 475–485. https://doi.org/10.2217/fca-2020-0195 (In English)
Scherer, T., Sakamoto, K., Buettner, C. (2021) Brain insulin signalling in metabolic homeostasis and disease. Nature Reviews. Endocrinology, vol. 17, no. 8, pp. 468–483. https://doi.org/10.1038/s41574-021-00498-x (In English)
Shpakov, A. O. (2021) Improvement effect of metformin on female and male reproduction in endocrine pathologies and its mechanisms. Pharmaceuticals, vol. 14, no. 1, article 42. https://doi.org/10.3390/ph14010042 (In English)
Shpakov, A. O. (2016) Tireoidnaya sistema v norme i pri sakharnom diabete 1-go i 2-go tipov [The thyroid system in normal conditions and in type 1 and 2 diabetes mellitus]. Saint Petersburg: St. Petersburg and Peter the Great St. Petersburg Polytechnic University Publ., 222 p. (In Russian)
Shpakov, A. O., Derkach, K. V. (2018) Molecular mechanisms of the effects of metformin on the functional activity of brain neurons. Neuroscience and Behavioral Physiology, vol. 48, no. 8, pp. 969–977. https://doi.org/10.1007/s11055-018-0657-6 (In English)
Shpakov, A. O., Derkach, K. V., Berstein, L. M. (2015) Brain signaling systems in the Type 2 diabetes and metabolic syndrome: promising target to treat and prevent these diseases. Future Science OA, vol. 1, no. 3, article FSO25. https://doi.org/10.4155/fso.15.23 (In English)
Wang, B., Cheng, K. K. (2018) Hypothalamic AMPK as a mediator of hormonal regulation of energy balance. International Journal of Molecular Sciences, vol. 19, no. 11, article 3552. https://doi.org/10.3390/ijms19113552 (In English)
Zhang, J., Li, S., Zhang, S. et al. (2020) Effect of icariside II and metformin on penile erectile function, histological structure, mitochondrial autophagy, glucose-lipid metabolism, angiotensin II and sex hormone in type 2 diabetic rats with erectile dysfunction. Sexual Medicine, vol. 8, no. 2, pp. 168–177. https://doi.org/10.1016/j.esxm.2020.01.006 (In English)
Загрузки
Опубликован
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2022 Кира Викторовна Деркач, Вера Михайловна Бондарева, Наталия Евгеньевна Басова, Людмила Александровна Кузнецова, Александр Олегович Шпаков
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.
Автор предоставляет материалы на условиях публичной оферты и лицензии CC BY-NC 4.0. Эта лицензия позволяет неограниченному кругу лиц копировать и распространять материал на любом носителе и в любом формате, но с обязательным указанием авторства и только в некоммерческих целях. После публикации все статьи находятся в открытом доступе.
Авторы сохраняют авторские права на статью и могут использовать материалы опубликованной статьи при подготовке других публикаций, а также пользоваться печатными или электронными копиями статьи в научных, образовательных и иных целях. Право на номер журнала как составное произведение принадлежит издателю.
