Возможный механизм лиганд-рецепторного связывания синтетического трипептида Ac-RRR-NH2 с мембраной ноцицептивного нейрона

Авторы

  • Илья Вячеславович Рогачевский Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН
  • Дмитрий Михайлович Самосват Физико-технический институт им. А. Ф. Иоффе РАН
  • Арина Дмитриевна Калинина Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН https://orcid.org/0000-0002-7587-9924
  • Георгий Георгиевич Зегря Физико-технический институт им. А. Ф. Иоффе РАН
  • Борис Владимирович Крылов Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН https://orcid.org/0000-0001-5258-1597
  • Светлана Александровна Подзорова Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН https://orcid.org/0000-0003-0003-9338
  • Вера Борисовна Плахова Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН https://orcid.org/0000-0002-1983-852X

DOI:

https://doi.org/10.33910/2687-1270-2021-2-4-412-419

Ключевые слова:

аргининсодержащий трипептид, каналы NaV1.8, ноцицептивный нейрон, конформационный анализ, метод локальной фиксации потенциала

Аннотация

В мембране ноцицептивного нейрона нами был обнаружен новый сигнальный каскад опиоидоподобный рецептор → Na,K-ATФаза/ Src → канал NaV1.8. Запуск этого каскада приводит к модуляции его эффекторного звена — активационного воротного устройства канала NaV1.8, причем функцию трансдуктора сигнала выполняет комплекс Na,K-ATФаза/Src. В данном каскаде имеются три мишени, модуляция которых атакующими молекулами может вызывать антиноцицептивный ответ на уровне периферической нервной системы. Первой из них является опиоидоподобный рецептор, активируемый рядом производных гамма-пирона. Второй мишенью служит сигнальный комплекс Na,K-ATФаза/Src, трансдукторная функция которого контролируется уабаином в наномолярном (эндогенном) концентрационном диапазоне. Третья мишень представляет собой непосредственно молекулу медленного натриевого канала NaV1.8, точнее, его активационное воротное устройство, которое модулируется аргининсодержащими короткими пептидами. Исследован возможный механизм лиганд-рецепторного связывания аргининсодержащего трипептида Ac-RRR-NH2 с каналами NaV1.8 мембраны первичного сенсорного нейрона. Методом локальной фиксации потенциала установлено, что трипептид, действующий с наружной стороны нейрональной мембраны, снижает потенциалочувствительность исследуемых каналов. Выдвинуто предположение о том, что ключевую роль в образовании лиганд-рецепторного комплекса играют положительно заряженные гуанидиновые группы боковых цепей двух аргинильных остатков. Согласно результатам конформационного анализа, расстояния между гуанидиновыми группами в молекуле трипептида превышают 10 Å. Полученные данные позволяют заключить, что исследованный трипептид способен к связыванию с каналом NaV1.8 по механизму, предложенному ранее для ряда других аргининсодержащих коротких пептидов. Как следствие, трипептид Ac-RRR-NH2 может претендовать на роль анальгетической лекарственной субстанции.

Библиографические ссылки

Almers, W. (1978) Gating currents and charge movements in excitable membranes. In: Reviews of physiology, biochemistry and pharmacology. Vol. 82. Berlin: Springer Publ., pp. 96–190. https://doi.org/10.1007/BFb0030498 (In English)

Bagal, S. K., Bungay, P. J., Denton, S. M. et al. (2015) Discovery and optimization of selective Nav1.8 modulator series that demonstrate efficacy in preclinical models of pain. ACS Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, no. 6, pp. 650–654. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.5b00059 (In English)

Bennett, D. L., Clark, A. J., Huang, J. et al. (2019) The role of voltage-gated sodium channels in pain signaling. Physiological Reviews, vol. 99, no. 2, pp. 1079–1151. https://doi.org/10.1152/physrev.00052.2017 (In English)

Catterall, W. A. (2017) Forty years of sodium channels: Structure, function, pharmacology, and epilepsy. Neurochemical Research, vol. 42, pp. 2495–2504. https://doi.org/10.1007/s11064-017-2314-9 (In English)

Fitch, C. A., Platzer, G., Okon, M. et al. (2015) Arginine: Its pKa value revisited. Protein Science, vol. 24, no. 5, pp. 752–761. https://doi.org/10.1002/pro.2647 (In English)

Halgren, T. A. (1996) Merck molecular force field. I. Basis, form, scope, parameterization, and performance of MMFF94. Journal of Computational Chemistry, vol. 17, no. 5–6, pp. 490–519. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-987X(199604)17:5/6<490::AID-JCC1>3.0.CO;2-P (In English)

Hamill, O. P., Marty, A., Neher, E. et al. (1981) Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflügers Archiv. European Journal of Physiology, vol. 391, no. 2, pp. 85–100. https://doi.org/10.1007/BF00656997 (In English)

Hanwell, M. D., Curtis, D. E., Lonie, D. C. et al. (2012) Avogadro: An advanced semantic chemical editor, visualization, and analysis platform. Journal of Cheminformatics, vol. 4, no. 1, article. 17. https://doi.org/10.1186/1758-2946-4-17 (In English)

Jarvis, M. F., Honore, P., Shieh, C.-C. et al. (2007) A-803467, a potent and selective Nav1.8 sodium channel blocker, attenuates neuropathic and inflammatory pain in the rat. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, vol. 104, no. 20, pp. 8520–8525. https://doi.org/10.1073/pnas.0611364104 (In English)

Katina, I. E., Shchegolev, B. F., Zadina, D. E. et al. (2003) Ingibiruyushchee dejstvie endomorfinov na potentsialozavisimye natrievye toki sensornykh nejronov [Endomorphins inhibit currents through voltage-dependent sodium channels]. Sensornye Sistemy — Sensory Systems, vol. 17, no. 1, pp. 7–23. (In Russian)

Kolossváry, I., Guida, W. C. (1999) Low mode conformational search elucidated: application to C39H80 and flexible docking of 9-deazaguanine inhibitors into PNP. Journal of Computational Chemistry, vol. 20, no. 15, pp. 1671−1684. https://doi.org/10.1002/(SICI)1096-987X(19991130)20:15<1671::AID-JCC7>3.0.CO;2-Y (In English)

Krylov, B. V., Derbenev, A. V., Podzorova, S. A. et al. (1999) Morfin umen’shaet chuvstvitelnost’ k potentsialu medlennykh natrievykh kanalov [Morphine decreases the voltage sensitivity of the slow sodium channels]. Rossiiskij fiziologicheskij zhurnal im. I. M. Sechenova — Russian Journal of Physiology, vol. 85, no. 2, pp. 225–236. (In Russian)

Krylov, B. V., Rogachevskii, I. V., Shelykh, T. N., Plakhova, V. B. (2017) Frontiers in pain science. Vol. 1. New non-opioid analgesics: Understanding molecular mechanisms on the basis of patch-clamp and chemical studies. Sharjah: Bentham Science Publ., 203 p. https://doi.org/10.2174/97816080593001170101 (In English)

Lopatina, E. V., Polyakov, Yu. I. (2011) Sinteticheskij anal’getik anotseptin: rezul’taty doklinicheskikh i klinicheskikh issledovanij [Synthetic analgesic Anoceptin: Results of preclinical and clinical studies]. Efferentnaya terapiya, vol. 17, no. 3, pp. 79–81. (In Russian)

Mongan, J., Simmerling, C., McCammon, J. A. et al. (2007) Generalized Born model with a simple, robust molecular volume correction. Journal of Chemical Theory and Computation, vol. 3, no. 1, pp. 156–169. https://doi.org/10.1021/ct600085e (In English)

Penniyaynen, V. A., Plakhova, V. B., Rogachevsky, I. V. et al. (2019) Molecular mechanisms and signaling by comenic acid in nociceptive neurons influence the pathophysiology of neuropathic pain. Pathophysiology, vol. 26, no. 3–4, pp. 245–252. https://doi.org/10.1016/j.pathophys.2019.06.003 (In English)

Plakhova, V. B., Penniyaynen, V. A, Yachnev, I. L. et al. (2019) Src kinase controls signaling pathways in sensory neuron triggered by low-power infrared radiation. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 97, no. 5, pp. 400-406. https://doi.org/10.1139/cjpp-2018-0602 (In English)

Plakhova, V. B., Rogachevskii, I. V., Penniyaynen, V. A. et al. (2021) Modulation of voltage sensitivity of slow sodium channels by a synthetic cyclic peptide. Human Physiology, vol. 47, no. 5, pp. 575–581. (In English)

Rackers, J. A., Wang, Z., Lu, C. et al. (2018). Tinker 8: Software tools for molecular design. Journal of Chemical Theory and Computation, vol. 14, no. 10, pp. 5273–5289. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.8b00529 (In English)

Rogachevsky, I. V., Kalinina, A. D., Penniyainen, V. A. et al. (2021) A possible mechanism of modulation of slow sodium channels in the sensory neuron membrane by short peptides. Biophysics, vol. 66, no. 4, pp. 579–588. https://doi.org/10.1134/S0006350921040205 (In English)

Zadina, J. E., Hackler, L., Ge, L. J., Kastin, A. J. (1997) A potent and selective endogenous agonist for the μ-opiate receptor. Nature, vol. 386, no. 6624, pp. 499–502. https://doi.org/10.1038/386499a0 (In English)

Загрузки

Опубликован

16.03.2022

Выпуск

Том 2 № 4 (2021)

Раздел

Экспериментальные статьи

Лицензия

Copyright (c) 2022 Илья Вячеславович Рогачевский, Дмитрий Михайлович Самосват, Арина Дмитриевна Калинина, Георгий Георгиевич Зегря, Борис Владимирович Крылов, Светлана Александровна Подзорова, Вера Борисовна Плахова

Лицензия Creative Commons

Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.

Автор предоставляет материалы на условиях публичной оферты и лицензии CC BY-NC 4.0. Эта лицензия позволяет неограниченному кругу лиц копировать и распространять материал на любом носителе и в любом формате, но с обязательным указанием авторства и только в некоммерческих целях. После публикации все статьи находятся в открытом доступе.

Авторы сохраняют авторские права на статью и могут использовать материалы опубликованной статьи при подготовке других публикаций, а также пользоваться печатными или электронными копиями статьи в научных, образовательных и иных целях. Право на номер журнала как составное произведение принадлежит издателю.