Оценка побочных эффектов применения ингибитора Na-Ca обменника KB-R7943 как противоболевого препарата при диабетической нейропатии у крыс
DOI:
https://doi.org/10.33910/2687-1270-2023-4-1-69-78Ключевые слова:
сахарный диабет, диабетическая нейропатия, ЭКГ, KB-R7943, открытое поле, крысаАннотация
Работа посвящена исследованию побочных эффектов применения селективного блокатора натрий-кальциевого обменника KB-R7943 как противоболевого препарата у крыс со стрептозотоцин-индуцированным сахарным диабетом 1-го типа. Повреждение нейронов при диабетической нейропатии приводит к гиперактивации ионотропных рецепторов N-метил-D-аспартата. Активация NMDA-рецепторов вызывает развитие центральной сенситизации, которая в свою очередь приводит к появлению нейропатической боли. Прямое воздействие на указанные рецепторы связано с проявлением множества побочных эффектов, поэтому для безопасного лечения предпочтительно опосредованное воздействие, например, через блокирование натрий-кальциевого обменника (NCX). В этой связи применение селективного блокатора NCX KB-R7943 может быть перспективным при противоболевой терапии. Анализ ЭКГ не выявил негативного влияния KB-R7943 на состояние сердечно-сосудистой системы у контрольных и диабетических крыс. Тестирование в открытом поле показало, что после введения KB-R7943 поведение крыс (двигательная активность и признаки тревожности) не меняется. Проведен анализ уровня экспрессии гена потенциал-зависимого натриевого канала Nav1.7 (SCN9A), α2δ-1 субъединицы потенциал-зависимых кальциевых каналов Т-типа (CACNA2D1), Bax и Bcl-2, задействованных в патогенезе диабетической нейропатии, в тканях гиппокампа и гипоталамуса. Показано, что при введении KB-R7943 в гиппокампе у диабетических крыс экспрессия CACNA2D1 возрастала, а SCN9A — снижалась; у животных контрольной группы под влиянием препарата повышался уровень мРНК Nav1.7. Экспрессия Bax и Bcl-2 усиливалась в гиппокампе у контрольных животных после введения KB-R7943. У диабетических крыс терапия KB-R7943 приводила к снижению уровня мРНК Всl-2 в гипоталамусе и не влияла на уровень экспрессии Bах.
Библиографические ссылки
Alles, S. R. A., Smith, P. A. (2021) Peripheral voltage-gated cation channels in neuropathic pain and their potential as therapeutic targets. Frontiers in Pain Research, vol. 2, article 750583. https://doi.org/10.3389/fpain.2021.750583 (In English)
Amione, C., Giunti, S., Fornengo, P. et al. (2017) Incidence of prolonged QTc and severe hypoglycemia in type 1 diabetes: the EURODIAB Prospective Complications Study. Acta Diabetologica, vol. 54, no. 9. pp. 871–876. https://doi.org/10.1007/s00592-017-1018-6 (In English)
Bouhassira, D. (2019) Neuropathic pain: Definition, assessment and epidemiology. Revue Neurologique, vol. 175, no. 1-2, pp. 16–25. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2018.09.016 (In English)
Boulton, A. J. M., Vinik, A. I., Arezzo, J. C. et al. (2005) Diabetic neuropathies: A statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, vol. 28, no. 4, pp. 956–962. https://doi.org/10.2337/diacare.28.4.956 (In English)
Di Bernardo, D., Murray, A. (2000) Explaining the T-wave shape in the ECG. Nature, vol. 403, no. 6765, article 40. https://doi.org/10.1038/47409 (In English)
Esina, M. V., Efremova, O. N., Yamashkina, E. I. et al. (2016) Izuchenie prodolzhitel’nosti intervala QT pri sakharnom diabete 1 tipa [Study prolonged QT interval of patients with diabetes mellitus type 1]. Zdorov’e i obrazovanie v XXI veke — Health and Education Millennium, vol. 18, no. 9, pp. 27–30. (In Russian)
Guan, S., Shen, Y., Ge, H. et al. (2019) Dihydromyricetin alleviates diabetic neuropathic pain and depression comorbidity symptoms by inhibiting P2X7 receptor. Frontiers in Psychiatry, vol. 10, article 770. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2019.00770 (In English)
Huang, Y., Wen, L.-L., Xie, J.-D. et al. (2019) Antinociceptive effectiveness of the inhibition of NCX reverse-mode action in rodent neuropathic pain model. Molecular Pain, vol. 15. [Online]. Available at: https://doi.org/10.1177/1744806919864511 (accessed 12.02.2023). (In English)
Inanır, M., Gunes, Y., Sincer, I., Erdal, E. (2020) Evaluation of electrocardiographic ventricular depolarization and repolarization variables in type 1 diabetes mellitus. Arquivos Brasileiros de Cardiologia, vol. 114, no. 2, pp. 275–280. https://doi.org/10.36660/abc.20180343 (In English)
Jaggi, A. S., Singh, N. (2011) Therapeutic targets for the management of peripheral nerve injury-induced neuropathic pain. CNS & Neurological Disorders—Drug Targets, vol. 10, no. 5, pp. 589–609. https://doi.org/10.2174/187152711796235041 (In English)
Kittnar, O. (2015) Electrocardiographic changes in diabetes mellitus. Physiological Research, vol. 64, no. 5, pp. S559–S566. https://doi.org/10.33549/physiolres.933230 (In English)
Morozova, M. P., Gavrilova, S. A., Ivanov, E. V. et al. (2019) Dinamika variabel’nosti ritma serdtsa u krys so streptozototsinovym sakharnym diabetom [Dynamics of heart rate variability in rats with streptozotocin-induced diabetes]. Sakharnyj diabet — Diabetes Mellitus, vol. 22, no. 1, pp. 44–52. (In Russian)
Romanova, I. V., Derkach, K. V., Mikhrina, A. L. et al. (2018) The leptin, dopamine and serotonin receptors in hypothalamic POMC-neurons of normal and obese rodents. Neurochemical Research, vol. 43, no. 4, pp. 821–837. https://doi.org/10.1007/s11064-018-2485-z (In English)
Seibenhener, M. L., Wooten, M. C. (2015) Use of the open field maze to measure locomotor and anxiety-like behavior in mice. Journal of Visualized Experiments, vol. 96, article e52434. https://doi.org/10.3791/52434 (In English)
Sestakova, N., Puzserova, A., Kluknavsky, M., Bernatova, I. (2013) Determination of motor activity and anxiety-related behaviour in rodents: Methodological aspects and role of nitric oxide. Interdisciplinary Toxicology, vol. 6, no. 3, pp. 126–135. (In English)
Shestakova, N. N., Belinskaya, D. A., Bojkov, S. I. et al. (2019) NMDA retseptor i natrij-kal’tsievyj obmennik (NCX) — molekulyarnye misheni protivobolevogo i protivozudnogo dejstviya antidepressantov [NMDA receptor and sodium-calcium exchanger (NCX) — molecular targets of antidepressant antibolic and antibacterial effects]. Rossijskij zhurnal boli — Russian Journal of Pain, vol. 17, no. S1, pp. 27–28. (In Russian)
Sibarov, D. A., Abushik, P. A., Poguzhelskaya, E. E. et al. (2015) Inhibition of plasma membrane Na/Ca-exchanger by KB-R7943 or lithium reveals its role in Ca-dependent N-methyl-D-aspartate receptor inactivation. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 355, no. 3, pp. 484–495. https://doi.org/10.1124/jpet.115.227173 (In English)
Sibarov, D. A., Antonov, S. M. (2018) Mekhanizmy kal’tsij-zavisimoj desensitizatsii NMDA retseptorov [Calcium-dependent desensitization of NMDA receptors]. Biokhimiya — Biochemistry, vol. 83, no. 10, pp. 1464–1475. http://dx.doi.org/10.1134/S0320972518100032 (In Russian)
Sibarov, D. A., Poguzhelskaya, E. E., Antonov, S. M. (2018) Downregulation of calcium-dependent NMDA receptor desensitization by sodium-calcium exchangers: A role of membrane cholesterol. BMC Neuroscience, vol. 19, article 73. https://doi.org/10.1186/s12868-018-0475-3 (In English)
Soleymaninejad, M., Joursaraei, S. G., Feizi, F., Anarkooli, I. J. (2017) The effects of lycopene and insulin on histological changes and the expression level of Bcl-2 family genes in the hippocampus of streptozotocin-induced diabetic rats. Journal of Diabetes Research, vol. 2017, article 4650939. https://doi.org/10.1155/2017/4650939 (In English)
Stepanenko, Y. D., Boikov, S. I., Sibarov, D. A. et al. (2019) Dual action of amitriptyline on NMDA receptors: Enhancement of Ca-dependent desensitization and trapping channel block. Scientific Reports, vol. 9, article 19454. https://doi.org/10.1038/s41598-019-56072-z (In English)
Загрузки
Опубликован
Выпуск
Раздел
Лицензия
Copyright (c) 2023 Иван Борисович Сухов, Оксана Викторовна Чистякова, Любовь Владимировна Баюнова, Наталья Николаевна Шестакова
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution-NonCommercial» («Атрибуция — Некоммерческое использование») 4.0 Всемирная.
Автор предоставляет материалы на условиях публичной оферты и лицензии CC BY-NC 4.0. Эта лицензия позволяет неограниченному кругу лиц копировать и распространять материал на любом носителе и в любом формате, но с обязательным указанием авторства и только в некоммерческих целях. После публикации все статьи находятся в открытом доступе.
Авторы сохраняют авторские права на статью и могут использовать материалы опубликованной статьи при подготовке других публикаций, а также пользоваться печатными или электронными копиями статьи в научных, образовательных и иных целях. Право на номер журнала как составное произведение принадлежит издателю.
